官皆不敢反对，遂拥立宇文毓登基，是为周明帝，改元武成。
宇文毓年方二十四，性情宽仁，饱读诗书，登基后不愿再做傀儡，暗中收拢人心，提拔心腹大臣，逐步插手朝政。一日，宇文毓在太极殿对群臣道：“朕欲亲理朝政，整顿吏治，减免关陇赋役，安抚流民，诸位卿家当各司其职，共辅大周。”宇文护立于侧首，面色阴沉，散朝后回府，对心腹道：“宇文毓比其弟更难掌控，若再让他亲政，我必无容身之地，需早做打算。”
武成二年（560年）四月，宇文护命膳部大夫李安在宇文毓的御膳中下毒，宇文毓食后腹痛如绞，自知中毒，急召心腹入寝宫，气息微弱道：“朕中毒，乃宇文护所为，朕死后，立四弟宇文邕为帝，切记，宇文邕隐忍有谋，必能诛除权奸，亲掌朝政……”言罢，溘然长逝，年仅二十七岁。
宇文护随即拥立宇文泰第四子宇文邕为帝，是为周武帝，改元保定，宇文邕时年十七，深知宇文护权势滔天，登基后表面对宇文护极尽尊崇，加封其为太师、都督中外诸军事，赞拜不名、入朝不趋、剑履上殿，将朝政大权尽数托付，暗中却与心腹宇文孝伯、王轨、尉迟运等密谋，隐忍蛰伏，静待诛除宇文护的时机。
第三节周齐拉锯，北齐渐衰
宇文护连废二帝、专掌周政的十余年间，始终沿用宇文泰的府兵制与均田制，命苏威、卢辩等修订律法，轻徭薄赋，劝课农桑，关中、陇右之地仓廪渐实，府兵规模扩至二十万，胡汉将士同心，北周国力稳步上升，与北齐的边境拉锯战中，渐渐从守势转为均势。
保定三年（563年），宇文护命柱国杨忠率步骑一万，联合突厥木杆可汗，共十万大军，自北道伐齐，又遣大将军达奚武率三万步骑，自南道攻平阳，约定南北夹击，会师晋阳。杨忠率军连克北齐二十余城，直逼晋阳城下，齐武成帝高湛亲率大军驰援，突厥军见齐军势大，竟撤兵北归，杨忠孤军奋战，粮草不济，只得班师，达奚武亦因孤军深入，被齐军击退，第一次联突伐齐以失败告终。
战后，宇文护召杨忠、达奚武入长安议事，面色不悦：“此次伐齐，因突厥背盟、粮草不继功亏一篑，高齐虽昏乱，然兵力尚盛，不可轻敌，此后当整军经武，积蓄粮草，再寻东进之机。”杨忠躬身请罪：“臣轻敌冒进，致大军无功，愿受责罚。
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