离开京城，在宣府建造了他非常喜欢的“镇国府”，称此为“家里”，并将豹房内的珍宝、妇女运来，填充镇国府，似乎有常驻宣府的意思。朱厚照之所以有此打算，是与他尚武、想立边功密不可分的。宣府是北方重要的军镇，也是抵御蒙古军队入侵的第一道防线。朱厚照在内心里仰慕太祖朱元璋和成祖朱棣的武功，盼望着自己也能像他们一样立下赫赫军功。驻守宣府，多少满足了他追求军功的心理。而且，在宣府还有一个好处，就是再也不用听大臣们喋喋不休的劝谏。他下令大臣一律不许来宣府，只有豹房的亲随可以随时出入。在豹房和宣府两处，朱厚照为所欲为、乐不思蜀。
正德十四年(1519年)，宁王朱宸濠叛乱。朱厚照遂以此为借口率军南下亲征。然而当他到达河北涿县时，王守仁擒获宁王的捷报已到，大军已无南下的必要，但他却继续南征，为的是一定要眼见南方的秀丽景色。在山东临清时，他竟然失踪了一个月，臣僚皆不知皇帝去了哪里。原来，朱厚照在太原时得到一个艺妓刘良女，宠爱一时。西游宣府回来后，将刘良女安置在西苑太液池腾沼殿中，号称夫人，俗称为刘娘娘。朱厚照对刘良女非常好，豹房中有谁偶尔犯了小错，只要刘良女在朱厚照面前求情，就不会被追究。此次南巡，朱厚照原本要带她同行，但刘娘娘当时恰巧得病，于是约定以玉簪为信物，待病好后派人来接。朱厚照过卢沟桥时不慎将玉簪掉落河中，至临清时，遣信使接刘氏，因无信物刘氏不肯来，朱厚照只好亲自回京，前后将近一个月。
正德十五年(1520年)，南巡途中的朱厚照来到清江浦(今江苏清江市)垂钓。一天，朱厚照亲自驾着渔船在江上钓鱼，玩得兴起的时候，不慎跌入江中，差一点被溺死，左右赶忙将他救起。由于当时已经是九月天气，江水寒冷，加之朱厚照身体已经被女色掏空，自此开始生病，这一病就再也没有好起来。
朱厚照匆匆回到京城之后仍不收敛，照旧纵情荒淫，身体日益虚亏，虽然太医们尽心治疗，可还是没能挽回朱厚照的生命，数月之后，朱厚照病死于豹房，结束了他荒唐的一生，终年31岁。
终前的朱厚照，可能觉得自己走得太远了，所以他对司礼太临说：“朕疾不可为矣。其以朕意达皇太后，天下事重
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