于是设置荆州南三郡长吏，关羽将他们全部驱逐。孙权大怒，遣吕蒙督鲜于丹、徐忠、孙规等率兵两万，袭长沙、零陵、桂阳三郡，鲁肃率万人屯巴丘抵御关羽，孙权驻于陆口为诸军节度。吕蒙到后，移书长沙、桂阳，二郡望风而降，唯零陵太守郝普守城不降。刘备亲自引兵五万向公安，令关羽率三万兵入益阳[155]，与孙权争夺三郡。吕蒙用计使郝普归降，又回军与孙皎、潘璋以及鲁肃士兵并进，拒关羽于益阳。
鲁肃邀请关羽相见，孙刘两方的将领在阵前“单刀会”，据理相争但最终不欢而散。
在孙权势力占据长沙时，有安成县长吴砀与中郎将袁龙等响应关羽，反叛孙权，但最终被鲁肃、吕岱平定（史书并未记载此事具体时间）。
此时，曹操进取汉中的张鲁，当时孙刘两方还未开战，刘备担心丢失益州，便遣使向孙权请和。[22]孙权令诸葛瑾回访，双方重结盟好。协议平分荆州，即分荆州的江夏郡、长沙郡、桂阳郡属于孙权，分荆州的南郡、零陵郡、武陵郡属于刘备，这就是三国史上著名的湘水划界。
鲁肃等人希望维持孙刘联盟，而吕蒙却秘密地对孙权说：“关羽君臣狡诈，反复无常。关羽之所以不敢东进，是因为您有吕蒙这样的人。我等一旦身死，您如何抵挡关羽？”但孙权依然渴望北上进军徐州。吕蒙反对道：“北方地势陆通，骁骑所骋。不如消灭关羽，全据长江。”孙权赞赏吕蒙。[24]但孙权并没有施行吕蒙的计划，而是调集了东吴全境的兵马进攻合肥，以至于合肥之战的东吴兵力[25-26]明显超过了赤壁之战的东吴兵力[27]（208年，东吴军队兵分三路：孙权一路、张昭一路、周瑜一路。其中，仅有周瑜一路是在赤壁）。而关羽在此期间，一直遵守湘水划界的协定，没有趁虚进攻东吴。
建安二十二年（217年），鲁肃病逝。吕蒙接替鲁肃镇守陆口。[158]在表面上，吕蒙对关羽倍加殷勤、广施恩厚。
建安二十三年（218年），太医令吉本、少府耿纪、司直韦晃、京兆人金祎、吉本之子吉邈、吉穆等起兵反曹。当时关羽强盛，而曹操身在邺城，留王必督许县事，吉邈等人密谋杀死王必，挟天子攻魏、南援刘备，但事败被杀。[28][146]曹操派曹仁行征南将军[137
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