在西域伊吾国内修建一座伊吾城，并派吏部侍郎裴世矩共同前往经略。
薛世雄乃大隋名将，凡所行军破敌之处，秋毫无犯，深得炀帝喜爱。炀帝曾夸奖他:“世雄廉正节概，有古人之风。”
薛世雄与突厥的启民可汗约定联合集兵进攻伊吾国(今哈密地区)。薛世雄率军出玉门后，启民可汗因顾失约没有到。薛世雄将军并没有退缩而是毅然决定孤军穿越茫茫沙漠直捣伊吾国，此时正值冬季西北地区正处在天气恶劣风沙猖狂之时。薛世雄进兵神速，势如天降。伊吾人根本就没想到隋军能来，所以都没做防备。当听说薛世雄率军已越过沙漠，兵临城下之时。伊吾人惊恐万分，不得不请求投降。薛世雄征服伊吾后，就在汉代旧伊吾城东筑了一座新城号“新伊吾”，裴世矩告谕西域诸国:“天子为蕃人交易悬远，所以(筑)城耳。”薛世雄命银青光禄大夫王威率领一千多名士兵戍守伊吾屯垦戍边。然后率军班师回朝。炀帝大悦，薛世雄因功进位为正议大夫，并赐物二千段。
隋朝在伊吾国设立了伊吾郡和柔远镇，薛世雄兴建的“新伊吾城”成为隋朝控制东西交通要道上的一个重要军事据点。
五、殖民吐谷浑
吐谷浑比突厥人文明一些，处在半游牧半定居阶段。其首都在青海湖西四十五里的伏俟城。
控制着丝绸南路河西走廊主干线青海道，此路是当时连接亚、非、欧三大洲的世界最长的陆路交通干线。吐谷浑人还占据着西秦故地。
隋炀帝要畅通丝绸之路深知占据吐谷浑之地的重要性。公元607年(大业三年)派遣吏部侍郎裴世矩引致高昌王麴伯雅及伊吾吐屯设等入朝，炀帝亲自与他们积极策划打击共同西域贸易的竞争者吐谷浑。
公元608年(大业四年)，隋炀帝再次运用“以胡制胡”之战略，派裴世矩游说铁勒诸部，使他们攻击吐谷浑，吐谷浑被突袭而大败。吐谷浑可汗伏允向东逃走，逃入西平境内，遣使向隋朝请降求救。炀帝派遣安德王雄领兵出浇河，许国公大隋名将总领军事的宇文述率军出西平“应降”。宇文述率军浩浩荡荡的抵达临羌城，吐谷浑可汗伏允面对隋朝大军心惊胆战不敢投降，率领残部向西逃窜，宇文述统领鹰扬郎将梁元礼、张峻、崔师等引兵追击，接连攻下曼头、赤水两座城，斩三千余级，俘获吐谷浑王
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